厄洛替尼(erlotinib)(erlotinib)与吉西他滨序贯医治胰腺癌治疗效果-

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摘要

  厄洛替尼( erlotinib )联合吉西他滨是治疗晚期胰腺癌最有前景的疗法之一。为了优化这种组合,我们详细分析了对厄洛替尼 → 吉西他滨和吉西他滨 → 厄

  厄洛替尼(erlotinib)(erlotinib)联合吉西他滨是医治晚后期胰腺癌最有前景的治疗方法之一。为了优化这种组合,我们具体分析了对厄洛替尼(erlotinib) → 吉西他滨和吉西他滨 → 厄洛替尼(erlotinib)顺序医治的反应,间隔 18 小时,采用先前建立的实验/计算方式来量化 G1、S 和 G2M 的细胞生长抑制和细胞毒性作用检测点。该评估是通过在两种人胰腺癌细胞系(BxPC-3 和 Capan-1)中进行流式细胞术和延时实验的当代拟合来实现的,其中数学模型再现了医治时间段和医治后循环中的细胞通量。

  S 期检测点有助于对厄洛替尼(erlotinib)(erlotinib)的反应,表明 G1 期阻滞可能会阻碍 S 期细胞毒性。对吉西他滨的反应是由药品洗脱后从 S 期停滞逐渐恢复的动态驱动的。单一药品引发起的作用被用来模拟联合医治,在需要时引入变化。吉西他滨 → 厄洛替尼(erlotinib)在两种细胞系中都不仅仅是相加的,加强了对从吉西他滨诱导的停滞中恢复的细胞的细胞生长抑制作用。厄洛替尼(erlotinib) → 吉西他滨序列中的间隔可以克服 G1 阻滞对吉西他滨治疗效果的拮抗作用,并
厄洛替尼(erlotinib)(erlotinib)与吉西他滨序贯医治胰腺癌治疗效果-
改善 Capan-1 细胞的结果。

  在这里,我们应用相同的方式在具有不同遗传背景的两种胰腺癌细胞系(BxPC-3 和 Capan-1)中研究厄洛替尼(erlotinib)(erlotinib)和吉西他滨的序贯医治。这种组合已经在医治胰腺癌的临床研究中得到考虑,但是这是第一次完整公开这些药品医治时间段和之后的细胞循环,单独和按顺序,说明了该药品的动力学细胞周期检测点的活性。

  在与厄洛替尼(erlotinib) (1–10 μM) 医治的患病者血浆中观察到的浓度相应对的浓度范围内工作,我们发现 S 期检测点的重要作用,在之前的细胞周期扰动诱导的研究中没有认识到通过 EGFR 抑制剂。在 BxPC-3 细胞中,达到 10 μM 的厄洛替尼(erlotinib)具有普遍的细胞抑制作用。细胞毒性作用在较高浓度下占优势,细胞在 S 期去世。因此,G1检测点并没有驱使细胞凋亡,而是作为一种保护机制,防止细胞进入厄洛替尼(erlotinib)发挥其细胞毒性作用的更敏感的 S 期。

  吉西他滨模型表明,细胞反应的动力学受 S 期检测点的时间控制,在药品暴露后数小时内仍保持活跃。只有在低浓度吉西他滨才能完全恢复 DNA 复制率,而在暴露于更高细胞毒性剂量的样品中,在 72 小时未完成第 1 代的细胞最终在 S 期去世。相同的医治反应模型已成功应用于 Capan-1 细胞,尽管其浓度高于 BxPC-3 中使用的浓度。

  厄洛替尼(erlotinib)(erlotinib)和吉西他滨单独作用的时间和剂量依赖性用于解释它们在顺序医治中的互相作用(G→E 和 E→G,间隔 18 小时)。细胞被第二次医治击中,同时从第一次医治的影响中恢复,这还没有结束。

  关于 G→E 序列中的间隔,我们的分析表明从 G1/S 相停止循环的时间不取决于吉西他滨的浓度;它在两种细胞系中都是相同的,从块中退出的细胞需要几个小时才能完成 S 期。这意味着医治之间的最好间隔可能在 18 小时到 24 小时或更长的范围内,这使得该原因能够用于体内翻译。我们还发现低、中等有效浓度(例如 1 μM)足以增强吉西他滨的作用。然而,尽管血浆水平高于 10 μM,但并不能保证在具有促纤维增生性基质的血管化较差的胰腺癌内的所有患病者中都能做到这一点。在最近的一项研究中,研究了间隔一天的 G→E 序列,在最近的一项试验中观察到的统计缺乏改善可能是由于向肿瘤部位的药品输送不足造成的。该试验在仅招募 30 名患病者后因缺乏资金而暂停,但未观察到意外的毒性。我们相信,随着药品递送、靶向微环境或使用新的药品载体的不断改进,一般医治的功效,特殊是 G→E 方案的功效能够提高。

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