HNSCC对厄洛替尼(erlotinib)(Erlotinib)医治异常反应的机制-

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摘要

  随机临床试验表明,表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂对未经选择的头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者没有益处。然而,一名 IVA 期 HNS

  随机临床实验表明,表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂对未经选择的头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患病者没有好处。然而,一名 IVA 期 HNSCC 患病者接受了 13 天的新辅助厄洛替尼(erlotinib)(Erlotinib)医治,并经历了近乎完全的组织学反应。

  确定 HNSCC 对厄洛替尼(erlotinib)医治异常反应的机制。

  在机遇窗口临床实验中接受厄洛替尼(erlotinib)单药医治的单一局部晚后期 HNSCC 患病者(计划接受原发性恶性肿瘤外科手术的患病者使用研究药品进行短暂医治)。在四级医学护理学术医疗中心对预处置肿瘤和生殖系患病者样本进行了全外显子组测序,并通过实验研究了一种候选体细胞变异体以介导厄洛替尼(erlotinib)反应。

  厄洛替尼(erlotinib)(Erlotinib)单药医治的简短疗程,然后进行外科手术切除。

  确定可能有助于对厄洛替尼(erlotinib)产生异常反应的医治前肿瘤体细胞改变。在识别出肿瘤体细胞变异体后,提出了关于在含有患病者肿瘤体细胞变异体MAPK1E322K 的临床前模型中增强厄洛替尼(erlotinib)反应的假设。

  结果

  在预处置肿瘤 DNA 中未观察到EGFR改变。矛盾的是,肿瘤具有激活的MAPK1E322K 突变(等位基因分数 0.13),它预测EGFR突变肺癌中的 ERK 激活和厄洛替尼(erlotinib)耐受药物性。与野生型MAPK1细胞相比,具有MAPK1E322K的 HNSCC 细胞表现出增强的 EGFR 磷酸化和厄洛替尼(erlotinib)敏感性。

  结论和相关联性

  在 HNSCC 中选择性使用厄洛替尼(erlotinib)(Erlotinib)可能会通过精准的肿瘤学方式得到通知。

  我们确定了一名 IVA 期 HNSCC 患病者,他对 13 天的新辅助厄洛替尼(erlotinib)(Erlotinib)疗程有异常反应。这种反应发生在激活体细胞MAPK1E322K 突变的背景下,因此特殊值得注意的是MAPK1扩增或激活预测了临床前恶性肿瘤模型中的厄洛替尼(erlotinib)耐受药物性(而不是敏感性)。然后我们证明,与野生型MAPK1相比,EGFR 和下游通路成员在含有MAPK1 E322K 的 HNSCC 细胞中显示出延长的激活。细胞。我们推测 EGFR 依赖性可能是由于激活的 Erk 介导的该患病者肿瘤中 EGFR 配体产生的延长所致。据报道,由于 Erk 激活导致支气管上皮细胞的双调蛋白水平上升,并且高水平的双调蛋白与对 EGFR TKI 的反应有关。

  尽管仅在单个患病者中观察到,但这一发现可能具有重要的临床意义。这种类别的基因组(系统自动过滤词)不会以足够的频率发生,以影响未选择的 HNSCC 患病者中以厄洛替尼(erlotinib)为导向的 2/3 期研究的结果。相反,这个案例突出了临床相关恶性肿瘤基因的“长尾”的潜在贡献,这些基因可能在某些患病者中被证明是可行的。

  这项研究还证明了同一基因的不同激活改变怎样导致对同一治疗方法的临床不同反应。2 种不同 ERK 激活机制(点突变或扩增)的作用在临床上可能不等效。这一结果表明,更广泛的精确肿瘤学工作有望将基因组学与临床注释病例联系起来,从而能够快速识别和研究表型与基因型之间的关系。为此,尚不明白这种MAPK1E322K 突变是否有助于其他肿瘤类别(例如宫颈癌)或抗体介导的 EGFR 抑制(例如西妥昔单抗)对厄洛替尼(erlotinib)医治的相似敏感性。这将需要在其他研究中进行评估。

  这项研究存在局限性。首先,虽然对短暂厄洛替尼(erlotinib)医治的反应阶段令人印象深刻,但厄洛替尼(erlotinib)(Erlotinib)或外科手术对反应坚持时间的相对贡献无法明确确定。此外,虽然MAPK1E322K 的强制过表达确实延长了MAPK1缺失的 HNSCC 细胞中厄洛替尼(erlotinib)的敏感性,但MAPK1E332K 突变对厄洛替尼(erlotinib)敏感性的影响是适度的。这里检测的临床前模型并非来自该患病者的肿瘤;因此,它们可能是通过不同的致癌途径产生的,或者存在额外的改变,从而混淆了厄洛替尼(e
HNSCC对厄洛替尼(erlotinib)(Erlotinib)医治异常反应的机制-
rlotinib)敏感性的研究。相反,患病者的异常反应可能因其他躯体改变而增强。重要的是,尽管实验研究并未完全对患病者肿瘤的精细厄洛替尼(erlotinib)敏感性进行表型复制,但结果跟踪了患病者的反应并反驳了MAPK1E332K 会赋予厄洛替尼(erlotinib)耐受药物性的预测期望。

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