厄洛替尼(erlotinib)医治肺癌出现T790M突变应该咋办?-

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摘要

  应用一代、二代或三代EGFR-TKIs医治后均不可避免地会产生耐受药物,进而发生疾病进展,绝大多数患病者在医治约1-2年内都会出现疾病重复发。一/二代EGF

  应用一代、二代或三代EGFR-TKIs医治后均不可避免地会产生耐受药物,进而发生疾病进展,绝大多数患病者在医治约1-2年内都会出现疾病重复发。一/二代EGFR-
厄洛替尼(erlotinib)医治肺癌出现T790M突变应该咋办?-
TKIs医治后,T790M是获得性耐受药物的主要机制,其中耐受药物患病者中约一半以上会出现T790M突变。ARCHER1017研究中对其中15例患病者的T790M突变状态进行了血浆检查,结果显示,8例患病者检出T790M突变,比例达到53%。

  转化医科学揭秘了T790M导致EGFR-TKIs耐受药物的两种机制:1.)T790M突变在空间结构上阻止了与EGFR-TKIs的结合。2005年发表于新英格兰杂志的一例吉非替尼(gefitinib)耐受药物患病者再活检标本的基因测序结果,其DNA测序与结构模拟显示EGFR基因第790个“门卫”氨基酸由苏氨酸(T)替换为甲硫氨酸(M),导致侧链空间结构增大,出现位阻现象,阻碍了EGFR-TKIs与EGFR的结合。

  2.)EGFR与ATP亲和力的延长。厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)均为可逆性EGFR-TKIs,与ATP竞争性结合EGFR激酶的ATP结合位点,T790M突变导致EGFR与ATP亲和力的延长,显著减少了EGFR-TKIs对EGFR的作用。有研究表明T790M突变使EGFR与ATP的亲和力延长了至少10倍,使其恢复到野生型EGFR水平,在这种环境下,ATP能够完全取代EGFR-TKIs与EGFR结合。

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