吉西他滨+厄洛替尼辅助治疗胰腺导管腺癌,患者能否获益?_印度特罗凯治疗肺癌有效果吗

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编译:肿瘤资讯编辑部 来源:肿瘤资讯

胰腺导管腺癌是一类预后非常差的恶性肿瘤,缺乏有效的治疗靶点。在晚期胰腺癌中发现,吉西他滨联合厄洛替尼,相比吉西他滨单药显著延长OS。基于此,进行了CONKO-005研究,旨在R0切除术后的胰腺导管腺癌中,探索吉西他滨联合厄洛替尼对比吉西他滨单药,能否给患者带来生存获益。

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背景

胰腺导管腺癌(PDAC)是少数几个病死率仍持续上升的恶性肿瘤,预计到2030年,PDAC有可能成为第二大常见的癌症相关死因。根治性手术切除是唯一可能治愈的治疗手段,但因为胰腺癌侵袭性强,且早期没有特异性的临床症状,因此仅有20%的患者在诊断时可切除。尽管外科手术技术不断发展,随着围术期处理的进步,90%以上的术后患者还是会复发。多中心随机对照临床试验(CONKO-001)显示,术后辅助吉西他滨化疗对比单纯观察,可以延长一倍的长期生存(>5年),治愈率增加达20%以上。氟尿嘧啶辅助治疗的临床研究ESPAC-3也显示了相似的长期生存。

厄洛替尼是口服EGFR-TKI,联合吉西他滨是第一个用于不可切除PDAC的联合方案,相比吉西他滨单药显著延长OS。在晚期患者中,姑息治疗有效的方案,在辅助治疗阶段有效的可能性非常大,基于此,开展了CONKO-005研究。该研究假设在辅助吉西他滨的基础上联合厄洛替尼用于R0切除术后的患者,可以显著改善患者的预后;此外,研究还探索性的分析了皮疹的发生能否预测治疗疗效。

方法

CONKO-005研究是一个开放的,多中心,随机对照III期临床研究,入组了R0切除术后的PDAC患者。所有的患者后续均以1:1随机分配接受吉西他滨+厄洛替尼或吉西他滨单药治疗。分层因素包括:手术方式(经典Whipple术 vs. 保留幽门胰十二指肠切除术 vs. 全胰腺切除术),淋巴结受累(N0 vs. N+)和研究中心。主要研究终点为无病生存期(DFS),定义为自随机至局部或远处复发或死亡的时间。

结果

经各中心筛查,共450例R0切除术后的PDAC符合入组条件,在经中心统一筛查后,共入组436例患者,如图1所示。患者随机分配至吉西他滨+厄洛替尼组(GemErlo [n = 219])或标准治疗吉西他滨单药组(Gem [n = 217])。两组的基线特征均衡,中位治疗周期都为154天(22周)。GemErlo和Gem组分别有145例(66%)和160例完成了方案既定的6周期化疗(n=305;P=0.045)。

图1. 入组患者流程图

药物毒性:

最常见的3-4度不良事件(AE)为中性粒细胞减少或白细胞减少、转氨酶升高、腹泻和乏力。

疗效:

中位随访54个月,试验组和对照组分别有80.8%(177/219)和84.8%(184/217)的患者复发。361例复发患者中,217例可以评估复发类型:GemErlo和Gem组的孤立局部复发的比例分别为24%和18%;远处复发(无论是否合并有局部复发)的比例分别为76%和82%;主要的远处复发部位为肝脏,分别为31%和33%。

肺癌术后辅助厄洛替尼治疗5年生存率86%,复发后靶向治疗还有效吗

EGFR突变非小细胞肺癌患者术后接受辅助抗EGFR靶向治疗已经被大型III期临床试验证实可以显著延缓复发。 但人们仍然很关心辅助EGFR靶向治疗后如果患者癌症复发,再次接受靶向治疗是否有效? 最近发表的SELECT研究显示,患者辅助厄洛替尼后,如果癌症复发,厄洛

生存分析:

GemErlo和Gem组预估的中位DFS分别位11.4个月(95%CI:9.8-12.9)和11.4个月(95%CI:9.6-13.2),两组无统计学差异(HR=0.94;95%CI:0.76-1.15;P=0.26),见下图2A。预估的1年、2年和5年DFS率分别位48%,25%和12%(GemErlo和Gem组分别为47%,26%和13%和48%,25%和11%)。在ITT人群中,中位OS为26.2个月(95%CI:23.3-29.1),两组的OS分别为24.5(95%CI:21.1-27.8)和26.5(95%CI:22.4-30.6)。预估的1年、2年和5年OS分别为78%,53%和23%,GemErlo组为77%,53%和25%;Gem组为79%,54%和20%,见下图2B。

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图2. 两组DFS(A)和OS(B)对比。

对GemErlo组的219例患者进行亚组分析,治疗相关的皮疹发生级别与患者的DFS无相关性:0-1度皮疹和2-4度皮疹患者的中位DFS分别为12.1个月(95%CI:8.6-15.6)和11.0个月(95%CI:8.7-13.4),P=0.71;中位OS分别为24.0个月(95%CI:19.9-28.2)和25.9个月(95%CI:20.6-31.3);P=0.99。

CA19-9和患者总生存的关系:

336例患者的CA 19-9水平≤100 kU/L (GemErlo组167例,Gem组169例),中位DFS分别为12.2个月和13.1个月(P=0.626);中位OS分别为27.6个月和30.1个月(P=0.849)。54例患者术后CA 19-9有升高的,有显著更差的中位DFS和OS(P<0.001)。

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图3. 根据术后不同CA 19-9水平进行DFS(A)和OS(B)对比。

患者在术后6周内对比术后6周(≤42天 vs. >42天)以上进行辅助化疗的,有更差的DFS,分别为10.9个月(95%CI:9.4-12.4)和12.2个月(95%CI:9.6-14.7),P=0.026。但这一DFS的获益没有转化为OS的获益:分别为27.3m(95%CI:24.3-30.2)和24.3m(95%CI:20.2-28.5),P=0.94.

结论

CONKO-005是一项在胰腺腺癌中进行的仅纳入R0切除术后的III期研究,也是第一个多中心、前瞻性的随机对照临床研究,在原发性可切除的PDAC患者中比较化疗联合靶向治疗对比单纯化疗。研究没有达到主要终点,在R0切除术后的PDAC患者中,在辅助化疗的基础上联合厄洛替尼并没有带来DFS的获益,在OS上,吉西他滨联合厄洛替尼组5年OS有获益趋势(分别为25% vs. 20%),但没有统计学差异。

讨论与点评

从CONKO-005研究结果来看,PDAC患者中应用EGFR-TKI的作用仍不明确。在PDAC患者中,KRAS的突变率非常高(超过95%),这是否会导致EGFR TKI的耐药,目前尚不明确。哪一类型的PDAC患者可以从EGFR-TKI的治疗中获得最大获益,目前有待考量。近期,一项回顾性的研究根据PDAC患者的基因和表达模式,将其分为3类:经典型、间叶细胞样和内分泌样,在鼠模型中显示内分泌样亚型与厄洛替尼的耐药显著相关。后续将利用CONKO-005研究中收集的患者标本进行探索性分析,期待能在PDAC患者中发现真正能从EGFR-TKI治疗中获得最大获益的患者。

参考文献

CONKO-005: Adjuvant Chemotherapy With Gemcitabine Plus Erlotinib Versus Gemcitabine Alone in Patients After R0 Resection of Pancreatic Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial. Published at jco.org on August 17, 2017.

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