印度特罗凯2015新包装_ENSURE研究OS新数据:厄洛替尼与化疗序贯顺序不影响最终OS获益,联合治疗的OS获益最大

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厄洛替尼与化疗如何序贯,这个问题,吴一龙教授团队的研究给出答案了。

自第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向药厄洛替尼上市以来,其在全球肺癌治疗中得到了广泛应用。中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南 (2018版)也将其列为EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗推荐。

作为厄洛替尼经典研究之一,纳入中国人群的ENSURE研究一直是肿瘤医生高度关注的。该Ⅲ期研究结果显示,一线应用厄洛替尼的患者较应用吉西他滨/顺铂(GP)者的无进展生存期(PFS)延长了5.5个月(11.0个月vs 5.5个月,HR=0.34)[1]

在第16届世界肺癌大会上,中国肺癌专家、广东省人民医院吴一龙教授团队开展的ENSURE扩展研究探讨了另一问题:一线厄洛替尼或GP治疗进展之后,后续交叉治疗对患者的临床获益如何?初步结果显示:一线接受厄洛替尼治疗在疾病进展后使用GP治疗的患者中位PFS(26.3个月 vs. 23.4个月,HR=1.26)及中位至治疗失败时间(TTF)(29.4个月 vs. 24.7个月,HR=0.74)均长于一线GP治疗进展后再二线厄洛替尼治疗组,但无统计学差异。

经过更长时间随访,交叉治疗患者的疾病总生存(OS)数据如何?哪种联用/序贯方式对患者的最终获益最大?临床实践中,医生该如何做出序贯决策?ENSURE Ⅳ期扩展研究于近日发表于《Lung Cancer》杂志[2],并解答了这一问题。

ENSURE扩展研究要点提示:

  • 无论患者采用哪种序贯治疗方式(一线厄洛替尼交叉到二线化疗,还是一线化疗交叉到二线厄洛替尼),平均OS均优于无序贯治疗的患者(51.6个月 vs.23个月,HR=0.32);

  • 用药6-8周后循环游离DNA(cfDNA)未检测出EGFR突变状态的患者有更大生存获益。

研究方法及患者基线特征

EUSURE研究方法的细节为大家熟知,这项Ⅳ期交叉扩展子研究共纳入45例无论哪种一线治疗均发生疾病进展的患者。其中24例为一线厄洛替尼治疗进展后接受GP治疗,另一组一线GP治疗进展后转而行厄洛替尼治疗的患者有21例(图1)。

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图1. ENSURE扩展研究方法

一线厄洛替尼二线GP组和一线GP二线厄洛替尼组纳入患者的比例相似[27.6%(24/87)和23.9%(21/88)],两组人群基线特征分布均衡(见表1);二线治疗中,接受化疗的患者的中位治疗时间为88.5天(81-112天),接受厄洛替尼治疗的为361天(280-429天)。

表1.两组人群基线特征

无论序贯方式如何,均显著提升OS获益

研究显示,接受交叉治疗的45例患者的中位OS是51.6个月(95% CI 41.7-61.4),没有进行交叉治疗患者的中位OS为23个月(95% CI 20.8-25.2)(图2)。可见,无论患者采用哪种序贯治疗方式,OS都是优于无序贯治疗的患者。一线GP二线厄洛替尼组和一线厄洛替尼二线GP组患者的OS相似(29.0个月 vs. 27.5个月,HR=0.98)。

当靶向药物治疗出现皮肤毒性(皮疹)时,该怎么办?

靶向药物治疗过程中出现皮疹不是因为过敏引起的,是由于药物本身的副作用,比如EGFR抑制剂,吉非替尼、厄洛替尼等常用于肺癌的靶向药物,是因为抑制角质化细胞、促进角质细胞过早分化并促使皮肤炎症反应而出现的。 靶向药物治疗出现皮疹好不好呢?副作用当然

图2.接受交叉和未接受交叉治疗患者的OS

不管用于哪一阶段,厄洛替尼疗效均优于化疗

一线厄洛替尼二线GP组的中位PFS1(从随机进入ENSURE研究到一线治疗疾病进展)和中位PFS2(从一线疾病进展到二线治疗疾病进展)分别是16.8个月和8.3个月,而一线GP二线厄洛替尼组的PFS1和PFS2则分别为5.7个月和18个月(见表2)。说明厄洛替尼一、二线治疗疗效均优于化疗。

表2.厄洛替尼一二线治疗后PFS1与PFS2

EGFR突变状态阴性患者通过序贯/联合治疗获益更大

175例患者中,研究者收集了68%(115/169)患者的血浆样本,检测其EGFR基因19外显子缺失和21 L858R外显子突变阳性率。

一线厄洛替尼治疗的患者血浆中未检测出EGFR突变状态者可获得更长的中位PFS(16.8个月vs.11.3个月);一线接受化疗的患者血浆中未检测出EGFR突变状态者的中位PFS也比基因检测阳性者长(7.2个月 vs.5.6个月)(图3)。

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图3.两组患者血浆EGFR状态与PFS的关系

不论序贯方式如何,cfDNA无法检测EGFR突变状态的患者OS均显著更长(图4)。

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图4. 两组患者血浆EGFR状态与OS的关系

序贯使用安全性良好

研究期间没有导致治疗中断或死亡的不良事件,也没有药物相关严重不良事件。二线化疗最常见的不良反应为恶心(28.6%),二线厄洛替尼治疗最常见的不良反应为皮疹(33.3%)。

吴一龙教授说:

这项中国上市注册研究的长期随访结果,也颇有亮点。第一,非常清楚的,有突变患者首次耐药后坚持交叉治疗的,半数以上患者生存已接近5年;第二,如果服药后2个月左右时间血液里面检测不到突变的,长期生存机会更大;第三,二线使用厄洛替尼的有效率66.7%,略低于历史一线使用的有效率,突变患者还是一线使用厄洛替尼好。

参考文献

[1]Y.L. WU, C. ZHOU, C.K. LIAM, et al. First-line erlotinib versusgemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positivenon-small-cell lung cancer:analyses from the phase III, randomized, open-label,ENSURE study[J], Ann. Oncol. 26(9) (2015) 1883–1889.

[2]Y.L. WU, C. ZHOU, SHUN LU, et al. Erlotinib versusgemcitabine/cisplatin in Chinese patients with EGFR mutation-positive advancednon-small-cell lung cancer: Crossover extension and post-hoc analysis of the ENSURE study[J],Lung Cancer.130(2019):18-24.

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