EGFRL858R、Y891肺癌患者对特罗凯、厄洛替尼耐药的原因

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所属分类:厄洛替尼

在肺癌EGFR突变中,EGFR外显子19缺失和21外显子L858R点突变是最常见的,这两种类别占全部EGFR突变的90%左右。本文首次报道了携带有EGFRL858R/Y891DNSCLC患病者对厄洛替尼/特罗凯医治所产生耐受药物现象,并揭示其潜在机制,该结果为临床医治策略提供了新思路。

EGFRL858R、Y891肺癌患者对特罗凯、厄洛替尼耐药的原因

患病者,男,有吸食烟草史,55岁。2014年1月确诊为肺腺癌,组织ARMS PCR测序结果表明,该患病者含有EGFRL858R突变(Fig. 1A, 1E)。做完手术后行4周期培美曲塞联合顺铂化学疗法,定期随访。放射性疗法后,患病者进行厄洛替尼150毫克 qd靶向医治三个月,治疗效果评价为进展。颅脑MRI和肺部CT,提示脑多发转移扩散瘤进展伴有右胸膜转移扩散(Fig. 1C),提示患病者一代EGFR-TKI厄洛替尼耐受药物。替莫唑胺化学疗法配合颅脑放射性疗法医治后,胸水送安诺优达NGS测序,结果显示,患病者仍存在EGFRL858R/Y891D双突变,变异等位基因频率(VAF)区别为1.19%和1.37%。

EGFRL858R、Y891肺癌患者对特罗凯、厄洛替尼耐药的原因

研究团队通过Rosetta软件尝试计算模拟EGFRL858R/Y891D可能导致耐受药物的原理。首先,对EGFRL858R或L858R/Y891D区别与ATP或厄洛替尼所形成复合物建模。其次,计算这些复合物的能量。与L858R相比,EGFRL858R/Y891D与ATP的结合优于厄洛替尼(ΔΔG=3.87 Rosetta能量单位)(Fig. 2C),结果表明,额外的Y891D延长了L858R与自然底物ATP的敏感性。蛋白质结构模拟结果提示,EGFRL858R/Y891D双突变可能为厄洛替尼耐受药物原理(Fig. 2)。2022年6月,患病者奥希替尼医治至今,治疗效果评价为稳定。

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