特罗凯、厄洛替尼诱发肝毒性的危险因素

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所属分类:厄洛替尼

特罗凯/厄洛替尼是一种用于医治非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌的药品。接受厄洛替尼医治的患病者中有 4% 至 31% 出现严重肝毒性,导致医治延迟或终止。仅报道了与厄洛替尼的肝毒性相关的少数要素。没有研究调查伴随药品和厄洛替尼诱导的肝毒性的作用。本研究的目的是调查厄洛替尼诱导的肝毒性与各种要素之间的关系,包括非小细胞肺癌和胰腺癌患病者的伴随药品。

特罗凯、厄洛替尼诱发肝毒性的危险因素

方式

特罗凯、厄洛替尼诱发肝毒性的危险因素

2014 年 1 月至 2017 年 6 月,对接受厄洛替尼医治的 NSCLC 和胰腺癌患病者进行了回顾性研究。审核了各种数据,包括性别、年龄、体重、身高、体表面积 (BSA)、基础疾病、东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS)、吸食烟草史、厄洛替尼剂量、EGFR 突变和伴随药品.

特罗凯、厄洛替尼诱发肝毒性的危险因素

结果

研究组患病者2级或更高肝毒性的发生率为17.2%。多变量分析显示,同时使用 CYP3A4 诱导剂会使肝毒性延长 2.7 倍。在 NSCLC 患病者中,H2 拮抗剂/PPI 的共同给药延长了 3.5 倍的肝毒性。在人口统计学要素中,肝转移扩散和年龄≥65岁区别是所有研究患病者和NSCLC患病者的重要凶险要素;肝转移扩散和年龄的归因风险区别为46.3%和71.8%。使用胰腺癌患病者的亚组分析在 CYP3A4 诱导剂和厄洛替尼诱导的肝毒性方面产生了略微显着的结果。肝转移扩散和 CYP3A4 诱导剂也区别将肝毒性时间缩短了 2.1 倍和 2.3 倍。

结论

我们的研究表明,同时使用 CYP3A4 诱导剂和 H2 拮抗剂/PPI、肝转移扩散和年龄≥65 岁与特罗凯/厄洛替尼诱导的肝毒性相关。因此,建议密切监控肝功能,尤其是在使用 CYP3A4 诱导剂和抗酸分泌剂的患病者中。

我们发现同时使用 CYP3A4 诱导剂会使肝毒性延长 2.7 倍。在 NSCLC 患病者中,H2 拮抗剂/PPI 的共同给药延长了 3.5 倍的肝毒性。在人口统计学要素中,肝转移扩散和年龄≥65岁区别是所有研究患病者和NSCLC患病者的重要凶险要素;肝转移扩散和年龄的归因风险区别为46.3%和71.8%。使用胰腺癌患病者的亚组分析在 CYP3A4 诱导剂和厄洛替尼诱导的肝毒性方面产生了略微显着的结果。肝转移扩散和 CYP3A4 诱导剂也区别将肝毒性时间缩短了 2.1 倍和 2.3 倍。

特罗凯/厄洛替尼被 CYP3A4 广泛代谢。同时使用 CYP3A4 诱导剂可降低其暴露;然而,它会延长代谢物的形成,这可能会引发起临床药品不良反应。EGFR TKI 诱导的肝毒性的机制尚不明确。然而,各种EGFR TKI中已显示出诱导活性代谢物导致肝毒性的形成。厄洛替尼是 EGFR TKI 的一种,也被细胞色素 P450氧化为反应性环氧化物和醌亚胺。在我们之前的研究中在单变量分析中,CYP3A4 诱导剂是接受吉非替尼医治的 NSCLC 患病者发生肝毒性的重要要素之一,尽管在多变量分析中未观察到统计学意义。同样,拉帕替尼和地塞米松(CYP3A4 诱导剂之一)的组合显示肝毒性风险和 ALT 临床重要变化的风险区别延长 4.6 倍和 3.5 倍。

胰腺癌患病者的肝毒性发生率高于非小细胞肺癌患病者,这与另一项研究的结果一致。吉西他滨化学疗法的同时使用被认为是胰腺癌患病者肝毒性发生率较高的原理之一。吉西他滨也会引发起肝毒性,但很少见。

在 NSCLC 患病者的亚组分析中,65 岁及以上是肝毒性的凶险要素,这与我们之前的吉非替尼研究形成鲜明比较,后者将年龄较小与较高的肝毒性相关联。考虑到老年人通常更容易患药品引发起的疾病,特罗凯/厄洛替尼的结果并不令人意外。此外,其他研究支持这一结果;在 70 岁及以上的 NSCLC 患病者中发现皮疹、疲倦、口腔炎和脱水等药品不良反应发生率显着上升。

特罗凯/厄洛替尼已知是三磷酸腺苷结合盒转运蛋白(ABCB1、ABCG2 和 ABCC10)的底物。ABCG2 和 ABCB1 不仅在肿瘤组织中表达,而且在包括肝脏在内的正常组织中表达。PPI 和 H2 拮抗剂是 ABCG2 和 ABCB1 抑制剂,它们会延长 ABCG2 和 ABCB1 底物(如厄洛替尼)在肝脏中的浓度,导致肝毒性。在我们之前关于吉非替尼的研究中,PPI 和 H2 拮抗剂的共同给药显示 NSCLC 患病者的肝毒性显着延长。另一项研究评估了 ABC 转运蛋白对厄洛替尼相关不良反应的遗传多态性。虽然结果并未加强肝毒性与基因多态性之间的关联,但他们表明 ABCG2 34G > A 是 2 级或更高级别皮疹的有用预测因子。此外,携带 ABCG2 -15,622 T/T 多态性和 ABCG2(1143C/T,-15622C/T)单倍型的患病者发生 2/3 级腹泻的频率明显更高。基于遗传结果,ABCG2代表厄洛替尼诱导的包括肝毒性在内的不良反应的候选标志物。

总之,我们的研究表明,同时使用 CYP3A4 诱导剂和 H2 拮抗剂/PPI、肝转移扩散和年龄≥65 岁与特罗凯/厄洛替尼诱导的肝毒性相关。因此,建议密切监控肝功能,尤其是在使用 CYP3A4 诱导剂和抗酸分泌剂的患病者中。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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