超低剂量厄洛替尼(Erlotinib)治疗老年患者副作用可耐受

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所属分类:厄洛替尼

我们描述了 3 例晚后期肺腺癌和表皮生长因子受体 (EGFR) 突变患病者,区别使用厄洛替尼(Erlotinib) 25 毫克/天和 25 毫克/d,相当于推荐剂量的六分之一和十二分之一。我们患病者的平均年龄在 70 岁以上,医治前和医治时间段的 WHO 体能状态为 1。厄洛替尼剂量降低的原理是皮疹、腹泻和疲劳。该决定是由于缺乏其他医治选择和标准剂量的放射学反应。我们没有观察到任何肝酶异常。然而,医治后肌酐显着延长。截至 2014 年 2 月,我们的患病者仍在接受医治,药副作用可耐受,生活质量有所改善。

超低剂量厄洛替尼(Erlotinib)治疗老年患者副作用可耐受

靶向医治越来越多地用于晚后期肺癌,但尚未确定最好和最低有效剂量。重要的是,由于生活质量是此类增加生命医治的基本特点,因此应确定最好效果与最少不良事件的最好组合。

超低剂量厄洛替尼(Erlotinib)治疗老年患者副作用可耐受

很少有出版物报道厄洛替尼(Erlotinib)在具有 EGFR 突变的肺癌患病者中使用推荐剂量的三分之一或更低的效果。据我们所知,本报告是第一个提出有效使用厄洛替尼 25 毫克 每日两次的报告,相当于标准剂量的十二分之一。

超低剂量厄洛替尼(Erlotinib)治疗老年患者副作用可耐受

我们将在下面讨论这些患病者与超低剂量厄洛替尼(Erlotinib)的有效性和毒性相关的常见临床和生化特点。

年龄和表现状态

三名患病者的年龄均在 70 岁以上。虽然年龄是影响医治效果的重要要素,但 PS 是 EGFR 突变后最强的预测因子。我们的患病者在医治前都是 PS1,因此接受了厄洛替尼(Erlotinib)医治。不幸运的是,老年患病者组中厄洛替尼的剂量反应和毒性知识有限,因为大多数定义实践的 III 期试验将老年患病者排除在方案医治之外,导致患病者的平均中位年龄为 60.9 岁。大家都知道并观察到,药品相关的药副作用在老年患病者中更为常见,除了高龄外,需要在没有生理基质的情况下降低剂量。我们根据患病者的器官功能和药副作用在下面讨论可能的机制。

厄洛替尼(Erlotinib)主要在肝脏和肠道中被 CYP3A4、CYP3A5 和在某种阶段上被 CYP1A2 代谢和清除。因此,肝酶上升是常见的毒性,也是厄洛替尼医治剂量降低或终止的原理。常规检测显示在厄洛替尼医治之前和时间段没有肝脏异常,并且没有开具强效 CYP3A4 抑制剂(如酮康唑)或 CYP3A4 和 CYP1A2 抑制剂(如环丙沙星)。因此,在我们的病例中,肝功能障碍不是毒性的可能原理。

肾功能不全不被认为是厄洛替尼(Erlotinib)浓度上升或药副作用的常见原理,因为少于 9% 的单剂量厄洛替尼从尿中排出。因此,厄洛替尼通常被认为是一种低风险的肾毒性药品。然而,在人体中使用厄洛替尼25和其他 EGFR 调节剂后有肾毒性的报道。在厄洛替尼医治之前,我们的患病者均未被主要诊疗断定为肾功能衰竭。尽管如此,我们注意到肌酐水平显着延长(p<0.001),同时估计的肾小球滤过率减少(eGFR,p<0.01)与厄洛替尼医治前的水平相比。所有测量值均在正常至正常上限 1.5 倍(1.5 倍 ULN)的范围内,因此估计为 1 级肾毒性。在厄洛替尼(Erlotinib)减量至 25 mg/天时,我们所有的患病者的 eGFR 均约为 60 毫升/分钟或更低(43-61 毫升/分钟),表明肾功能坚持受损。

在我们的报告中,所有三名患病者的肌酐清除率均正常,并且在厄洛替尼(Erlotinib)诱导后不久,肌酐清除率减少,同时出现了无法忍受的全身药副作用。即使每日平均剂量为 12.5 mg的厄洛替尼,中度减少的肾功能也没有改善。这可能表明厄洛替尼实际上会影响肾功能。EGF 受体在肾脏(主要在远端、集合和近端小管,但也在肾小球毛细血管壁和其他血管化合物中)表达的事实支持了这一假设。

没有关于开始 TKI 后肾功能减少的研究报告。然而,很少有关于明显肾功能不全患病者对 TKI 耐受性的研究。一项对 54 名非 EGFR 突变肿瘤原发性肾功能不全患病者(仅 5 名 NSCLC)进行的厄洛替尼耐受性 I 期研究得出结论,150 毫克 似乎耐受性良好。在最近的一份病例报告中,三名慢性肾功能衰竭患病者接受了 150 mg/天的厄洛替尼(Erlotinib)医治,尽管肌酐清除率基线非常低(28-37.4 毫升/分钟),但没有记录到进一步的肾功能改善。然而,这些研究人群非常小,不能反映我们患病者的年龄和合并症。在我们的病例报告中,我们观察到 TKI 开始后肌酐清除率延长和 GFR 减少的直接时间依赖性,这表明厄洛替尼可能对老年患病者的肾功能产生影响。

由于这是临床观察的病例报告,因此仅分析了常规血样。不幸运的是,无法获得用于厄洛替尼(Erlotinib)测量的血液样本,这是我们报告的一个限制。

总之,我们用超低剂量的厄洛替尼(Erlotinib)观察到了 IV 期 EGFR 突变的非鳞状肺癌的 SD 甚至 PR。所有三名患病者均占 EGFR 突变病例总数的 15% (3/19)。所有患病者均超过 70 岁,且均出现皮疹、疲劳和腹泻等无法耐受的药副作用,导致剂量降低。这伴随着肾小球滤过率的显着且稳定的下降。尽管 TKI 剂量超低,但所有患病者都有 1 级皮疹和/或疲劳,并伴有肾功能下降,但肝转氨酶正常,表明厄洛替尼蓄积。基于这些观察,我们推测厄洛替尼会影响老年患病者的肾功能和排泄,从而导致超低剂量的临床相关效应。 

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