厄洛替尼(Erlotinib)治疗非小细胞肺癌的临床应用

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所属分类:厄洛替尼

吉非替尼是一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI),自 2002 年以来,根据 II 期临床实验,已在日本获得批准用于医治晚后期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者。厄洛替尼(Erlotinib),另一种 EGFR -TKI,几年后也获批。2004 年,EGFR基因的激活突变被发现是 EGFR-TKI 医治的预测性生物标志物,而对EGFR野生型 NSCLC患病者无效的吉非替尼此后仅用于EGFR突变的 NSCLC患病者.相比之下,厄洛替尼对医治EGFR野生型 NSCLC 具有潜在的治疗效果。与吉非替尼类似,厄洛替尼对EGFR也有效- 突变的 NSCLC,并已被用作晚后期EGFR突变 NSCLC 患病者的初始医治。吉非替尼和厄洛替尼都能够在日本临床环境中使用。厄洛替尼(Erlotinib)批准的每天剂量(150 毫克)等于厄洛替尼的最大耐受剂量。相比之下,吉非替尼的每天剂量设定为 250 毫克,约为吉非替尼最大耐受剂量的三分之一。因此,与吉非替尼相比,使用厄洛替尼能够获得更高的血清浓度。这一优势可应用于医治中枢神经系统转移扩散(脑转移扩散和癌性脑膜炎),药品难以穿透血脑屏障,医治复杂。尽管EGFR患病者- 突变的 NSCLC 对 EGFR-TKI 反应显着,一些患病者反应较差,大多数患病者最终会出现疾病进展。为了克服这种耐受药物性,已经尝试了几种新的医治策略,例如联合医治和下一代 EGFR-TKI。

厄洛替尼(Erlotinib)治疗非小细胞肺癌的临床应用

2004 年,美国的三个小组报告了具有里程碑意义的发现,即一部分 NSCLC 患病者具有 EGFR 9-11 的激活突变,并且此类突变阳性的肿瘤对 EGFR-TKI 高度敏感,例如吉非替尼和厄洛替尼(Erlotinib)。事实上,大多数对 EGFR-TKI 有显着反应的 NSCLC 患病者被发现存在EGFR突变。EGFR突变主要存在于女性、从没有吸烟者、腺癌患病者和东亚人种。EGFR突变的患病率在东亚人中约为 20%–40%,在白种人中约为 10%。最常见的EGFRNSCLC 患病者的突变包括外显子 19 的短框内缺失和外显子 858 处的特定点突变。这两种突变约占检查到的EGFR突变的 80%–90%。多项研究表明,与具有外显子 21 L858R 突变的 NSCLC 相比,EGFR-TKI 对具有EGFR外显子 19 缺失突变的 NSCLC 更有效。其他不太常见的致敏EGFR突变包括外显子 18 中的 G719A/C/S 和 S720F 突变,外显子 21 中的 L861Q/R 突变,以及外显子 20 中的 V765A、T783A 和 S768I 突变。相比之下,较少常见的原发耐受药物EGFR突变包括外显子中的各种插入突变

厄洛替尼(Erlotinib)治疗非小细胞肺癌的临床应用

首先,使用直接测序进行EGFR突变分析。然而,用于诊疗断定肺癌的临床标本(即痰液、胸腔积液、支气管冲洗液和外科手术切除的组织)含有大量正常细胞。因此,需要一种可以在野生型EGFR基因的大背景中检查EGFR突变的方式。因此,高度敏感的聚合酶链式反应 (PCR) 方式,例如 PCR-Invader®(Hologic, Inc., Bedford, MA, USA)、肽核酸锁定核酸 PCR 钳、Cyclave®PCR(Takara Bio Inc.,Kyoto,Japan)和 Scorpion 扩增难治突变系统(Roche Diagnostics,Basel,Switzerland)已在日本临床环境中广泛使用。这些检查的敏感性和特异性均高于 90%,并且能够使用这些方式分析福尔马林固定石蜡包埋组织、支气管纤维镜刷细胞学和胸腔积液细胞学样本。在日本,这些高度敏感的方式已被广泛引入临床环境。因此,日本医治指导建议首先对 NSCLC,尤其是非鳞状细胞肺癌进行EGFR分析在决定适当的医治之前发生突变。

厄洛替尼(Erlotinib)治疗非小细胞肺癌的临床应用

在先前的 EGFR-TKI 临床实验中,例如 ISEL 和 BR.21 试验,患病者未被选择。然而,自从 IPASS 试验以来,已根据其EGFR突变状态选择了参与此类临床实验的患病者。因此,目前的证据是基于这些选定的试验。三项大型 III 期试验对比了厄洛替尼(Erlotinib)和细胞毒性铂类双药标准化学疗法作为EGFR突变 NSCLC患病者的一线医治(OPTIMAL、欧洲特罗凯与化学疗法 [EURTAC] 和 ENSURE)显示,厄洛替尼作为一线医治具有优势就 PFS 而言。此外,与化学疗法相比,厄洛替尼与改善生活质量相关。然而,在 OPTIMAL 和 EURTAC 试验中,由于交叉的潜在影响,厄洛替尼组和化学疗法组之间的总生存期没有显着差异。在日本,针对EGFR突变 NSCLC的一线和二线或三线厄洛替尼(Erlotinib)医治的 II 期试验显示出类似的有利结果。基于这些发现,厄洛替尼已被批准作为EGFR突变 NSCLC的一线医治药品,日本医治指导推荐吉非替尼或厄洛替尼单药医治EGFR突变 NSCLC 患病者。最近一项日本 III 期试验直接对比了吉非替尼和厄洛替尼,以证明吉非替尼与厄洛替尼在 PFS 方面的非劣效性导致一项阴性研究,但吉非替尼和厄洛替尼(Erlotinib)医治EGFR突变患病者的 PFS 没有显着差异NSCLC(中位 PFS 8.9 个月对 10.1 个月,P= 0.532;中位 OS 32.0 个月对 26.6 个月,P=0.111)。一项子集分析显示,与吉非替尼组相比,厄洛替尼组的 PFS 在年龄 <65 岁的患病者中增加(HR 1.357,P= 0.032)。这项研究的具体结果可能有助于决定应该使用哪种药品。

厄洛替尼(Erlotinib)医治EGFR野生型 NSCLC

BR.21 试验表明,使用直接测序分析,厄洛替尼(Erlotinib)在医治EGFR野生型 NSCLC(包括鳞状细胞癌)患病者方面优于最好支持医治。日本 II 期试验表明,厄洛替尼用于 EGFR 野生型 NSCLC 患病者的预医治似乎具有适度的活性。在预计EGFR突变频率较低的高加索人中,进展时间(中位数 3.0 个月对 3.9 个月,P= 0.195)或 OS(中位数 10.1 个月对 8.2 个月,P= 0.986)在培美曲塞和厄洛替尼作为二线或三线医治之间观察到。此外,在很少携带EGFR突变的鳞状细胞癌患病者中,接受厄洛替尼医治的患病者中位进展时间显着增加(2.5 个月对 4.1 个月,P= 0.006)。一项系统评价显示,厄洛替尼(Erlotinib)对患有以下疾病的患病者有显着好处EGFR野生型非小细胞肺癌。然而,一项对比厄洛替尼和多西他赛作为EGFR野生型 NSCLC 二线医治的随机试验表明多西他赛比厄洛替尼更有效(多西他赛的中位 PFS 为 2.9 个月,而多西他赛的中位 PFS 为 2.4 个月。厄洛替尼,HR 0.71,P= 0.02;中位 OS 8.2 个月比较 5.4 个月,HR 0.73,P= 0.05)。同样,日本一项厄洛替尼与多西他赛作为二线或三线医治的随机 III 期试验(多西他赛和厄洛替尼肺癌试验;DELTA)表明,厄洛替尼在EGFR方面不如多西他赛。野生型亚群(厄洛替尼的中位 PFS 为 1.3 个月,多西他赛为 2.9 个月,HR 1.452,P= 0.010)。因此,日本临床医生在EGFR野生型 NSCLC患病者中未在多西他赛之前使用厄洛替尼。

一项在从不或轻度吸食烟草史的日本EGFR野生型 NSCLC患病者中检测厄洛替尼(Erlotinib)的 II 期试验产生了 15.2% 的良好反应率。EGFR突变在从没有吸烟者和东亚种族个体中占主导地位。尽管使用了高度敏感的方式来检查EGFR突变,但EGFR突变的 NSCLC患病者有时会出现假阴性结果;因此,此类患病者可纳入本研究。此外,一种新的生物标志物可预测厄洛替尼对EGFR患病者的治疗效果可能存在野生型NSCLC(即EGFR的配体;双调蛋白),应进一步执行此程序。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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