特罗凯(tarceva)/厄洛替尼(erlotinib)医治肺癌的临床效用-

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  吉非替尼是一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI),自 2002 年以来,基于 II 期临床试验,日本已批准用于治疗晚期非小细胞肺癌 (NSC

  吉非替尼(gefitinib)是一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI),自 2002 年以来,基于 II 期临床实验,日本已批准用于医治晚后期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患病者。特罗凯(tarceva)/厄洛替尼(erlotinib),另一种 EGFR -TKI,几年后也获批。2004年,EGFR基因的激活突变被发现是EGFR-TKI医治的预测生物标志物,对EGFR野生型NSCLC患病者无效的吉非替尼(gefitinib)从此仅用于EGFR突变NSCLC患病者.相比之下,厄洛替尼(erlotinib)对EGFR野生型 NSCLC的医治可能有效。与吉非替尼(gefitinib)类似,厄洛替尼(erlotinib)对EGFR也有效突变的 NSCLC,并已被用作晚后期EGFR突变的 NSCLC患病者的初始医治。吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)均可用于日本的临床环境。厄洛替尼(erlotinib)的批准日剂量(150 毫克)等于厄洛替尼(erlotinib)的最大耐受剂量。相比之下,吉非替尼(gefitinib)的日剂量设定为 250 mg,约为吉非替尼(gefitinib)最大耐受剂量的三分之一。因此,与吉非替尼(gefitinib)相比,使用厄洛替尼(erlotinib)能够获得更高的血清浓度。这一优势可应用于中枢神经系统转移扩散(脑转移扩散和癌性脑膜炎)的医治,由于药品难以穿透血脑屏障,因此医治复杂。尽管EGFR患病者- 突变的 NSCLC 对 EGFR-TKI 反应显着,一些患病者反应不佳,大多数最终会出现疾病进展。为了克服这种耐受药物性,已经尝试了几种新的医治策略,例如联合医治和下一代 EGFR-TKI。

   特罗凯(tarceva)/厄洛替尼(erlotinib)用于EGFR突变的非小细胞肺癌

  2004年,三组在美国公布的具有里程碑意义的发现,即NSCLC患病者的一个子集港激活突变的EGFR和肿瘤阳性这种突变是EGFR-TKI的高度敏感,如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)。事实上,大多数对 EGFR-TKI 有显着反应的 NSCLC 患病者被发现具有EGFR突变。EGFR突变主要存在于女性、从没有吸烟者、腺癌患病者和东亚人种中。EGFR突变的患病率在东亚人中约为 20%–40%,在白种人中约为 10%。常见的EGFRNSCLC 患病者的突变包括外显子 19 的短框内缺失和外显子 21 中密码子 858 的特定点突变。这两种突变约占检查到的EGFR突变的80%–90%。多项研究表明,与具有外显子 21 L858R 突变的非小细胞肺癌相比,EGFR-TKI 对具有EGFR外显子 19 缺失突变的NSCLC 更有效。其他不太常见的敏感EGFR突变包括外显子 18 中的 G719A/C/S 和 S720F 突变、外显子 21 中的 L861Q/R 突变以及外显子 20 中的 V765A、T783A 和 S768I 突变。相比之下,较少常见的原发性耐受药物EGFR突变包括外显子 20中的各种插入突变。

  三项大型 III 期试验对比厄洛替尼(erlotinib)和细胞毒性铂双药标准化学疗法作为EGFR突变 NSCLC患病者的一线医治,表明厄洛替尼(erlotinib)作为一线医治具有优越性在 PFS 方面。此外,与化学疗法相比,厄洛替尼(erlotinib)可提高生活质量。然而,在 OPTIMAL 和 EURTAC 试验中,由于交叉的潜在影响,厄洛替尼(erlotinib)组和化学疗法组的总生存期没有显着差异。在日本,研究厄洛替尼(erlotinib)一线和二线或三线厄洛替尼(erlotinib)医治EGFR突变 NSCLC 的II 期试验也显示出类似的有利结果。基于这些发现,厄洛替尼(erlotinib)已被批准作为EGFR突变 NSCLC的一线医治,日本医治指导推荐吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib)单药医治EGFR突变的 NSCLC患病者。最近一项直接对比吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)的日本 III 期试验证明吉非替尼(gefitinib)在 PFS 方面不劣于厄洛替尼(erlotinib)导致研究结果为阴性,但在医治EGFR突变患病者时,吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)的 PFS 没有显着差异NSCLC(中位 PFS 8.9 个月比较 10.1 个月,P= 0.532;中位 OS 32
特罗凯(tarceva)/厄洛替尼(erlotinib)医治肺癌的临床效用-
.0 个月比较 26.6 个月,P=0.111)。亚组分析显示,与吉非替尼(gefitinib)组相比,厄洛替尼(erlotinib)组的 PFS 在 <65 岁以下的患病者中增加(HR 1.357,P= 0.032)。这项研究的具体结果可能有助于决定应该使用哪种药品。

   特罗凯(tarceva)/厄洛替尼(erlotinib)用于EGFR野生型 NSCLC

  BR.21 试验表明,使用直接测序进行分析,厄洛替尼(erlotinib)在医治EGFR野生型 NSCLC患病者(包括鳞状细胞癌)方面优于最好支持医治。日本 II 期试验表明,厄洛替尼(erlotinib)用于EGFR野生型 NSCLC预处置患病者似乎具有适度的活性。在预计EGFR突变频率较低的白种人中,进展时间(中位 3.0 个月 vs 3.9 个月,P= 0.195)或 OS(中位 10.1 个月 vs 8.2 个月,P=0.986) 在作为二线或三线医治的培美曲塞和厄洛替尼(erlotinib)之间观察到。此外,在很少携带EGFR突变的鳞状细胞癌患病者中,接受厄洛替尼(erlotinib)医治的患病者的中位进展时间明显更长(2.5 个月对 4.1 个月,P= 0.006)。一项系统评价显示厄洛替尼(erlotinib)对患有以下疾病的患病者有显着好处EGFR野生型非小细胞肺癌。然而,一项对比厄洛替尼(erlotinib)和多西他赛作为EGFR野生型 NSCLC二线医治的随机试验(TArceva 意大利肺优化试验;TAILOR)表明,多西他赛比厄洛替尼(erlotinib)更有效(多西他赛的中位 PFS 为 2.9 个月,而多西他赛的中位 PFS 为 2.4 个月)。厄洛替尼(erlotinib),HR 0.71,P= 0.02;中位 OS 8.2 个月比较 5.4 个月,HR 0.73,P=0.05)。同样,厄洛替尼(erlotinib)比较多西他赛作为二线或三线医治的日本随机 III 期试验(多西他赛和厄洛替尼(erlotinib)肺癌试验;DELTA)表明,厄洛替尼(erlotinib)在EGFR野生型亚群(厄洛替尼(erlotinib)的中位 PFS 为 1.3 个月,多西他赛为 2.9 个月,HR 1.452,P= 0.010)。因此,日本临床医生不会在EGFR野生型 NSCLC患病者中先于多西他赛使用厄洛替尼(erlotinib)。

   特罗凯(tarceva)/厄洛替尼(erlotinib)医治不适合化学疗法的非小细胞肺癌

  之前的一份报告表明,患有EGFR突变的 NSCLC 且体能状态极差的患病者可能会受益于吉非替尼(gefitinib)。相比之下,厄洛替尼(erlotinib)与安慰剂对不适合化学疗法的晚后期 NSCLC 患病者 (TOPICAL) 的 III 期试验表明,两组的中位 OS 期相似(厄洛替尼(erlotinib)为 3.7 个月,安慰剂为 3.6 个月,HR 0.94,P= 0.46)。在该试验中,研究人群没有选择EGFR患病者-突变的非小细胞肺癌。出现第一周期皮疹的患病者可能受益于厄洛替尼(erlotinib),而那些在 28 天后未出现皮疹的患病者的生存期可能更短。尽管数量非常少 (n=17),但所有被分配到厄洛替尼(erlotinib)组的EGFR突变患病者都出现了皮疹。如果按照吉非替尼(gefitinib)医治的方法选择患病者,他们可能会从厄洛替尼(erlotinib)医治中受益。

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