厄洛替尼(erlotinib)(erlotinib)和二甲双胍协同抑制基础乳腺癌-

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  基底样乳腺癌 (BBC) 富含 EGFR 表达增加和 PTEN 表达减少。我们发现二甲双胍和 厄洛替尼 (erlotinib)治疗协同诱导 BBC 细胞系子

  基底样乳腺癌 (BBC) 富含 EGFR 表达延长和 PTEN 表达降低。我们发现二甲双胍和厄洛替尼(erlotinib)(erlotinib)医治协同诱导 BBC 细胞系子集的细胞凋亡。该药品组合导致 EGFR、AKT、S6 和 4EBP1 磷酸化的降低增强,并防止集落形成并抑制乳腺球生长。我们与其他化合物的数据表明,双胍联合 EGFR 抑制剂具有优于其他靶向药物物组合的潜力,并且能够用于其他乳腺癌亚型以及其他具有激活 EGFR 和 PI3K 讯号传导的肿瘤类别。BBC 细胞系改变的分析导致了这样的假设,即 PTEN 的丧失使细胞对药品组合敏感,这使用具有和不具有 PTEN 表达的同基因细胞系模型得到证实。联合二甲双胍和厄洛替尼(erlotinib)导致 PTEN 无效和 EGFR 扩增的异种移植 MDA-MB-468 BBC 肿瘤的部分消退,有明显的细胞凋亡、EGFR 和 AKT 讯号传导降低以及血浆胰岛素水平没有改变的证据。联合医治还抑制异种移植的 PTEN 无效 HCC-70 BBC 细胞。异种移植小鼠血浆药品谷浓度的测量和单独进行的药代动力学建模研究支持可能的临床转化。

  迄今为止,对于 BBC 尚无有效的靶向医治。在 BBC 肿瘤中发现的记录在案的基因改变目录(其中许多同时发生)表明,单一药品靶向医治不太可能对大多数患病者有效。我们首次表明,二甲双胍能够与靶向药物物厄洛替尼(erlotinib)(erlotinib)协同作用,在原位移植的 BBC 模型中诱导肿瘤消退,同时证明 PTEN 的丧失是一种潜在的敏感性标志物。

  我们证明二甲双胍和厄洛替尼(erlotinib)(erlotinib)能够在 BBC 细胞系的一个重要亚组中产生协同或相加效应。令人鼓舞的是,在大多数“协同”案例中,协同作用至少在很大阶段上是由细胞凋亡的诱导引发起的。我们对一组 17 种具有已知 PTEN 突变状态的乳腺癌系进行筛选,并在有和没有 PTEN 表达的同基因细胞系中观察到差异效应,这证明 PTEN 是对药品组合敏感的候选生物标志物。PTEN表达存在于拮抗组中除HCC-38之外的所有细胞系中。PTEN-null HCC-38 细胞缺乏协同作用的可能解释包括 1) 它含有一个部分由SLC22A1组成的融合基因这一事实基因(编码 OCT1)与CUTA(来自 Sanger 突变数据库)融合,2)它在 17 个细胞系中具有最低水平的 EGFR 磷酸化(数据未显示),以及,3)存在其他未知的遗传改变相关的讯号通路。有必要进一步研究 HCC-38 细胞对联合医治的耐受药物机制。

  由于 PTEN 的损失延长了药品组合的协同作用,而 PTEN 的延长减少了协同作用,这种协同作用可能部分是由于 PI3K 途径的激活,因此取决于其讯号输出的一个子集。抑制一种 PI3K 输出 mTOR 先前已显示与 EGFR 抑制协同作用。因此,观察到的协同作用的一个明显解释是二甲双胍直接和间接抑制 mTOR 的能力。尽管我们还证实了二甲双胍抑制 S6 和 4EBP1 磷酸化的能力与 AMPK 激活无关,但观察到厄洛替尼(erlotinib)与二甲双胍联用优于厄洛替尼(erlotinib)联合雷帕霉素或 AZD8055(TORC 激酶抑制剂)的观察表明,其他要素有助于我们观察到协同作用。厄洛替尼(erlotinib)(erlotinib)与二甲双胍结合与特异性 mTOR 抑制相比,观察到的一个差异是 EGFR 磷酸化显着减少。当厄洛替尼(erlotinib)与 AICAR 联用时,也没有观察到厄洛替尼(erlotinib)对二甲双胍对
厄洛替尼(erlotinib)(erlotinib)和二甲双胍协同抑制基础乳腺癌-
EGFR 抑制作用的增强作用,因此不太可能是由于 AMPK 的激活。这些观察结果很新颖,需要进一步研究。我们还表明,二甲双胍医治联合 AKT 或 MEK 抑制剂代替厄洛替尼(erlotinib)产生了较差的抑制作用。这些结果能够解释为当厄洛替尼(erlotinib)与二甲双胍联用时没有观察到刺激反馈。事实上,二甲双胍和厄洛替尼(erlotinib)的组合导致 AKT 和 EGFR 磷酸化减少的增强,而不是之前描述的反馈,导致雷帕霉素医治延长 AKT 磷酸化或用 AKT 抑制剂医治延长 EGFR 磷酸化, 在 RTK 抗体阵列中未检查到其他讯号通路改变。

  我们的研究提供的证据表明,二甲双胍和厄洛替尼(erlotinib)(erlotinib)的联合医治可能对由 EGFR 和 PI3K 讯号传导驱动的恶性肿瘤(包括一部分 BBC 患病者)具有医治效果,并为临床研究提供了依据。二甲双胍和厄洛替尼(erlotinib)都是经 FDA 批准的口服耐受性良好的药品,能够很容易地转化为临床实验,并可作为添加其他靶向药物物和化学疗法的平台。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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