特罗凯(tarceva)/厄洛替尼(erlotinib)抑制EGF受体可延长水通道蛋白2介导的肾水重吸收-

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摘要

  迄今为止, 厄洛替尼 ( 特罗凯 )对头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的临床反应率很低,大多数受访者相对较快地对厄洛替尼产生耐药性。为了阐明涉及厄洛替尼耐

  迄今为止,厄洛替尼(erlotinib)特罗凯(tarceva))对头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的临床反应率很低,大多数受访者相对较快地对厄洛替尼(erlotinib)产生耐受药物性。为了阐明涉及厄洛替尼(erlotinib)耐受药物的新途径,我们对比了厄洛替尼(erlotinib)耐受药物 (ER) 与厄洛替尼(erlotinib)敏感 (ES) HNSCC 细胞系的基因表达谱。微阵列数据的富集分析揭示了 ER 与 ES-HNSCC 细胞中 IL-1 讯号通路的失调。与它们各自的 ES 细胞相比,ER-SQ20B 和 ER-CAL 27 细胞的白细胞介素 1 α (IL1A) 和白细胞介素 1 β (IL1B) 的基因表达显着上调 > 2 倍。与 ES 细胞相比,ER 细胞中 IL-1 受体拮抗剂 (IL-1RA) 的分泌显着降低。使用重组 IL-1R 拮抗剂 (anakinra) 阻断 IL-1 讯号传导可以抑制 ER-SQ20B 和 ER-CAL 27 但不能抑制 ES-SQ20B 和 ES-CAL 27 异种移植物作为单一药剂并与厄洛替尼(erlotinib)。发现用阿那白滞素 ± 厄洛替尼(erlotinib)医治的 ER-SQ20B 异种移植物的血管化阶段低于用水或厄洛替尼(erlotinib)医治的 ER-SQ20B 异种移植物。与单独用水或厄洛替尼(erlotinib)医治的小鼠相比,接受阿那白滞素±厄洛替尼(erlotinib)医治的 ER-SQ20B 异种移植小鼠的循环 G-CSF 和 IL-1β 水平显着减少。此外,延长的 IL1A 或白细胞介素-1 受体辅助蛋白 (IL1RAP) 的 mRNA 水平与 HNSCC 患病者的生存期缩短有关。

  NDI 代表对 VP 的抵抗导致尿液浓缩能力下降。在成人中,NDI 最常见的原理是锂,据估计,目前西方人口中每 1000 人中有 5 人吃锂。除双相情感障碍外,锂有时还用于医治重度抑郁症和分裂情感障碍,目前正在研究医治创伤后应激障碍35和阿尔茨海默病。36在所有吃锂的患病者中,达到 55% 的患病者报告有不同阶段的 NDI,要求他们做出重大的生活方法改变,包括坚持饮水和频繁排尿以避免肾积水和膀胱扩张/功能障碍。这种一并发生的不良症状会显着影响生活质量,并给这些心理活动受损的人群延长巨大的负担。

  集合管中 AQP 的失调是锂诱导 NDI 发展的关键机制,但锂怎样导致 NDI 的确切机制尚不明白。通过上皮钠通道进入主细胞以前认为锂会削弱 VP 对腺苷酸环化酶的刺激作用,从而减少 cAMP 水平。然而,Li等人最近的一项研究显示锂导致与腺苷酸环化酶活性解离的NDI。此外,其他几种关键酶也受到锂的调节,包括 Akt 和 MAPK 激酶的激活以及 GSK3β激酶的抑制,但它们对锂引发起的 NDI 的直接影响仍然是推测性的。此外,锂会重塑集合管的整个结构,并扰乱主电池和插层电池之间的通常比例,这可能会进一步促进 NDI。

  多年来,包括锂诱导的 NDI 在内的 NDI 的主要医治方式一直是低盐、低蛋白餐饮;利尿剂,包括噻嗪类和阿米洛利;和非甾体抗炎药,如消炎痛,难以长期维持,并可能导致电解质紊乱、胃肠道紊乱和肾功能不全。因此,已经开发了额外的策略以尝试延长 AQP2 在集合管顶膜上的运输、丰度和积累,以促进水的重吸收。其中一些潜在的医治策略包括使用降钙素激活 cAMP 通路以延长 cAMP 水平通过GαS 激活,用磷酸二酯酶抑制剂西地那非(sildenafil)刺激一氧化氮/cGMP 通路,使用COX-2 抑制剂塞来昔布,52、53 影响 PGE2 通路,或用他汀类
特罗凯(tarceva)/厄洛替尼(erlotinib)抑制EGF受体可延长水通道蛋白2介导的肾水重吸收-
药品调节肌动蛋白细胞骨架网络以降低 AQP2 内吞作用。这些方式似乎很有前景,但可能是因为锂对 AQP2 运输和集合管形态的影响如此复杂,因此尚未证明它们中的任何一种都能够为患病者提供可坚持的好处。

  在我们之前的研究中,我们使用高通量筛选能够绕过上述途径并诱导 AQP2 膜积累的小分子。我们鉴定了 AG-490,一种 JAK-2 和 EGFR 联合抑制剂,作为潜在的利益化合物。在本研究中,我们进一步剖析了 AG-490 的双重作用,发现单独抑制 EGFR 会延长质膜上的 AQP2 积累,而单独抑制 JAK/STAT 则不会。基于这一结果,我们对锂诱导的 NDI 小鼠施用 EGFR 抑制剂厄洛替尼(erlotinib)(特罗凯(tarceva)),发现到第 3 天,锂诱导的多尿和低渗尿减弱,并且在其集合管的主要细胞。厄洛替尼(erlotinib)对减轻锂诱导的 NDI 的影响在单独的实验中重复了 4 天的厄洛替尼(erlotinib)医治,并且还在不同的小鼠品系中观察到。这些数据与 Bou Matar 最近的一项研究一致等人当厄洛替尼(erlotinib)被给予阿霉素诱导的肾病大鼠时,与阿霉素暴露相关的 AQP2 表达减少在髓质尖端组织内完全逆转,这种保留的 AQP2 表达与改善水处置和降低尿量平行。

  尽管在动物中发现了这一发现,但厄洛替尼(erlotinib)(特罗凯(tarceva))影响 AQP2 运输的机制仍然难以捉摸。使用稳定表达 AQP2 的 LLC-PK1 细胞,我们发现厄洛替尼(erlotinib)延长胞吐作用并降低内吞作用,导致 AQP2 在质膜上的积累。在 VP 存在下观察到 AQP2 囊泡再循环途径中的类似协同作用。这些携带 AQP2 的囊泡的目的地和动力学由 AQP2 磷酸化状态决定,因此 Ser-256 的磷酸化对于 AQP2 膜的积累至关重要,主要是通过抑制内吞作用。在 AQP2,61的膜滞留中也起作用和 Ser-261 可能对泛素化和内化 AQP2 很重要,尽管一些研究无法剖析 Ser-261 残基对 AQP2 贩运的明确影响。厄洛替尼(erlotinib)给药导致磷酸化模式与 VP 诱导的磷酸化模式相似。厄洛替尼(erlotinib)对Ser-256的磷酸化作用在AQP2 S256A突变细胞中得到进一步证实,其中厄洛替尼(erlotinib)不引发起AQP2膜表达,但在突变S261D细胞中,厄洛替尼(erlotinib)仍能对AQP2发挥作用。总之,这些结果表明 Ser-256 而不是 Ser-261 对 AQP2 厄洛替尼(erlotinib)介导的膜积累至关重要。

  迄今为止,除了 EGF 讯号传导以外,没有已知的独立途径能够抑制 AQP2 的运输,并且直接减少 AQP2 在 Ser-256 位点的磷酸化。FDA 批准的 EGFR 抑制剂(如厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib))的可用性为将这些结果转化为患病者提供了令人兴奋的机遇。很可能需要联合医治来激活 AQP2 运输或延长 AQP2 表达,同时缓解 EGFR 抑制剂的抑制,以优化 NDI 医治的成功。现如今需要进行更多的研究来发现由 EGFR 抑制激活的未鉴定激酶,并研究对 AQP2 运输很重要的 EGF 讯号下游的潜在途径,从而为 NDI 量身定制成功的医治方式。

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