特罗凯(tarceva)/厄洛替尼(erlotinib)在NSCLC中的靶点-

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摘要

  EGFR靶向癌症治疗是非小细胞癌的一个突破。miRNA已被证明在癌症中发挥重要作用。目前,对于 miRNA 在 EGFR 靶向癌症治疗中的作用尚不清楚。在这

  EGFR靶向恶性肿瘤医治是非小细胞癌的一个突破。miRNA已被证明在恶性肿瘤中发挥重要作用。目前,对于 miRNA 在 EGFR 靶向恶性肿瘤医治中的作用尚不明白。在这项研究中,我们首先发现特罗凯(tarceva)/厄洛替尼(erlotinib)减少了 miR-9 的表达。与外周正常组织相比,人肺癌组织中miR-9的表达延长,miR-9促进NSCLC细胞的生长。miR-9的过表达减少了厄洛替尼(erlotinib)的生长抑制作用。其次,miR-9 通过直接抑制其 mRNA 翻译来减少 FoxO1 的表达。腺病毒介导的 FoxO1 过表达或 siRNA 介导的 FoxO1 下调负调控细胞生长。外源性过表达 FoxO1 减少了 miR-9 的促生长作用。最后,我们发现厄洛替尼(erlotinib)上调了 FoxO1 蛋白的表达。此外,miR-9的过表达减少了厄洛替尼(erlotinib)诱导的FoxO1表达,而FoxO1的过表达增强了厄洛替尼(erlotinib)的生长抑制作用。此外,我们发现厄洛替尼(erlotinib)通过抑制 miR-9-1 的转录来下调 miR-9 的表达,并且可能与增强的 DNA 甲基化有关。这些发现表明,致癌 miR-9 靶向 FoxO1 以促进细胞生长,并且该轴的下调与厄洛替尼(erlotinib)的生长抑制作用有关。阐明厄洛替尼(erlotinib)对 miRNA 的调节可能表明增强 EGFR 靶向恶性肿瘤医治的新策略。此外,我们发现厄洛替尼(erlotinib)通过抑制 miR-9-1 的转录来下调 miR-9 的表达,并且可能与增强的 DNA 甲基化有关。这些发现表明,致癌 miR-9 靶向 FoxO1 以促进细胞生长,并且该轴的下调与厄洛替尼(erlotinib)的生长抑制作用有关。阐明厄洛替尼(erlotinib)对 miRNA 的调节可能表明增强 EGFR 靶向恶性肿瘤医治的新策略。此外,我们发现厄洛替尼(erlotinib)通过抑制 miR-9-1 的转录来下调 miR-9 的表达,并且可能与增强的 DNA 甲基化有关。这些发现表明,致癌 miR-9 靶向 FoxO1 以促进细胞生长,并且该轴的下调与厄洛替尼(erlotinib)的生长抑制作用有关。阐明厄洛替尼(erlotinib)对 miRNA 的调节可能表明增强 EGFR 靶向恶性肿瘤医治的新策略。

  在这项研究中,我们定义了 miR-9 在肺癌中的致癌作用。首先,我们检查到与外周正常组织相比,19/20 人 NSCLC 组织中 miR-9 表达延长。其次,通过转染外源合成的 miR-9 瞬时过表达 miR-9,或通过建立稳定的细胞系永久过表达,促进了 NSCLC 细胞的生长。尽管合成的 miR-9 抑制剂的瞬时转染仅轻微抑制细胞生长,但具有下调 miR-9 的稳定细胞系比对照细胞生长缓慢。这些数据表明 miR-9 在 NSCLC 中具有致癌性。已在几种类别的人类恶性肿瘤组织中检查到异常的 miR-9 表达。胃癌,子宫内膜,脑癌,白血病,观察到 miR-9 上调和致癌,而在宫颈癌、结肠直肠癌和卵巢癌中观察到下调和抗癌。海勒等人。据报道,在非小细胞癌中,基于全基因组 miRNA 表达谱,miR-9 表达下调。原发性 miR-9-3 的 DNA 高甲基化解释了成熟 miR-9 的下调。我们的观察结果与他们的发现不一致,这可能是由于从不同疾病程度的患病者中选择的组织样本所致。我们收集了外科手术患病者的组织样本,因此他们中的大多数人处于疾病的初期程度。然而,我们关于 miR-9 促进 A549 细胞生长的结果表明 miR-9 在 NSCLC 中是致癌的。最近,随着我们对 miRNA 的进一步了解,人们认识到相同的 miRNA 在不同的恶性肿瘤亚型、疾病的不同程度或化学疗法的不同步骤中可能发挥相反的作用。因此,我们的研究结果表明 miR-9 至少在一些肺癌患病者中是一种癌基因,并且可能在初期程度。

  基于我们的发现,我们还将 miR-9 确定为特罗凯(tarceva)/厄洛替尼(erlotinib)的新靶点:(1)厄洛替尼(erlotinib)下调了几种 NSCLC 细胞中 miR-9 的表达;(2) miR-9的过表达减少了厄洛替尼(erlotinib)的生长抑制作用。由于厄洛替尼(erlotinib)主要阻断 EGFR,我们检查了厄洛替尼(erlotinib)在含有野生型 EGFR 的 A549 细胞和含有 EGFR 的活性突变形式的 HCC827 细胞中对 miR-9 的调节,我们的研究结果表明这是一种常见现象。然而,miR-9过表达仅部分逆转了厄洛替尼(erlotinib)的抗生长作用,这表明miR-9表达的下调是厄洛替尼(erlotinib)除EGFR抑制之外的机制之一,或者是EGFR抑制的结果。迈亚特等人。据报道,2-8 个 miRNA 的同时过表达恢复,而单个 miRNA 的过表
特罗凯(tarceva)/厄洛替尼(erlotinib)在NSCLC中的靶点-
达没有改变,FoxO1 在子宫内膜癌中的表达。因此,也有可能许多miRNA位于EGFR下游并参与厄洛替尼(erlotinib)的抗肿瘤作用,因此单个miRNA的过表达不足以逆转厄洛替尼(erlotinib)的作用。因此,除 miR-9 外,其他 microRNA 值得进一步研究。

  miRNA通过在转录后水平调节多个基因表达发挥作用。几种对恶性肿瘤发展至关重要的分子已被报道为 miR-9 的直接下游靶标。在胃癌中,miR-9 靶向 CDX2(尾部相关同源框)以促进细胞增殖。在卵巢癌中,miR-9 靶向 NF-κB 以抑制细胞生长。在白血病中,miR-9 靶向 FoxOs(FoxO1 和 FoxO3)以促进细胞分化。在乳腺癌中,miR-9 靶向 E-cadherin 以促进 EMT(表皮-间质转化)和转移扩散。此外,通过TargetScan、Pictar等软件预测的miR-9靶基因也多得多。在这项研究中,我们基于荧光素酶报告基因分析确定了肿瘤抑制因子 - FoxO1 作为 miR-9 的直接下游靶标,这与 miR-9 在 NSCLC 中的致癌性相一致。我们还揭示了 miR-9 通过抑制 FoxO1 翻译而不是 mRNA 降解发挥作用,这是基于我们的发现,即 miR-9 减少了蛋白质水平,但不减少 FoxO1 的 mRNA 水平。为了进一步证实这一发现,我们检查了相同样本中的 NF-κB mRNA 水平,因为已经证明 NF-κB 在 mRNA 水平上受 miR-9 的调节。NF-κB mRNA受miR-9负调控的结果表明miR-9表达成功并且在我们的实验系统中起作用。而且,位于 FoxO1 mRNA 不同区域的另外三对 FoxO1 引物用于进一步检测 FoxO1 mRNA 的表达。结果显示 FoxO1 mRNA 也不受 miR-9 的调节。此外,FoxO1 的 3'UTR 区域中只有 7 个碱基与 miR-9 的种子区域匹配,这种不完全匹配在理论上表明翻译抑制。在这项研究中,由于 miR-9 具有致癌性,我们预测在厄洛替尼(erlotinib)医治 NSCLC 中,miR-9 - 调节的肿瘤抑制基因 - FoxO1 比 miR-9 - 调节的致癌基因 NF-κB 起更重要的作用。

  总之,目前的研究确定了 miR-9 调节的 FoxO1 表达在促进 NSCLC 中起重要作用,并且抑制该轴有助于特罗凯(tarceva)/厄洛替尼(erlotinib)的抗肿瘤功效。此外,厄洛替尼(erlotinib)通过抑制初级 miR-9-1 转录来下调 miR-9 表达。我们的研究结果表明厄洛替尼(erlotinib)的新机制和通过共同靶向 miRNA 增强 EGFR 靶向恶性肿瘤医治的新策略。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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